Browsing by Author "AMEUR, Nabahet"

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    Analyse génomique des Cancers Médullaires de la Thyroïde appliquée à l'étude comparative de l'oncogenèse humaine et murine
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 2008-01-30) AMEUR, Nabahet
    Les tumeurs endocrines sont des tumeurs rares, regroupant essentiellement les tumeurs neuro-endocrines (TNE) et les cancers de la thyroïde. Parmi ces derniers, le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) représente 5 à 8 % des cancers de la thyroïde. Il se développe aux dépens des cellules C de la thyroïde et survient dans un contexte familial ou sporadique. Les formes familiales et environ 40% des formes sporadiques sont dues à des mutations activatrices de l'oncogène RET. Sur un plan cognitif, les altérations géniques du CMT demeurent mal connues et leur identification est essentielle pour la compréhension des différents phénotypes observés, et des mécanismes impliqués dans la genèse et la progression de la maladie. Dans ce contexte, ce travail de thèse a porté sur l'analyse des altérations géniques dans les tumeurs endocrines, et en particulier à celles associées au développement du CMT. • f Dans un premier temps, une analyse des mutations récemment décrites dans les tumeurs solides a été réalisée dans une collection de tumeurs neuro-endocrines, et en particulier de CMT, avec pour objectif d'étudier leur fréquence et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette analyse a permis de confirmer la présence de la mutation « hot-spot » du gène BRAF (V600E) dans 50% des cancers papillaires de la thyroïde et dans une faible proportion de TNE gastro-intestinales. Elle a également mis en évidence l'absence des mutations les plus fréquentes des gènes JAKs, EGFR et PI3KCA dans ces tumeurs, indiquant ainsi que sur un plan thérapeutique, hormis BRAF, les,gènes analysés ne semblent pas être de bons candidats pour le développement de thérapies moléculaires dans ces tumeurs. Dans un second temps, une analysé génomique des CMT humains a été effectuée par une technique à haut-débit sur puce à oligonucléotides. Des profils géniques associés aux différents 1 types de CMT ont été caractérisés, et en particulier permettant de distinguer les formes agressives de la maladie. Ces derniers se caractérisent par l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et/ou l'invasion (PIN, ESMI, CEACAM6) ou bien dans le remodelage de la matrice extracellulaire (COLLAI, COL1A2, COMP). Dans un modèles cellulaire humain, la lignée TT, l'inhibition du transcrit RET par siRNA confirme l'implication de certains gènes dans les voies de signalisation médiées par RET. Enfin, une analyse moléculaire de cancers médullaires développés par deux modèles mutins (RET634 et PRLR-/-) a permis de caractériser les altérations géniques et chromosomiques au cours de la progression de ces tumeurs. Elle a également mis en évidence une forte synthénie entre les altérations observées chez l'homme et chez la souris. En particulier, la délétion du chromosome 4 (lp chez l'homme) semble être un événement précoce dans l'oncogenèse: un schéma du développement tumoral est proposé. Ces modèles animaux sont donc de bons outils pour la compréhension de la progression tumorale, de la tumeur bénigne ou hyperplasie à la forme maligne ou carcinome, ainsi que pour l'évaluation de nouveaux traitements pour le cancer médullaire de la thyroïde.